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1865年，尼采最敬爱的古典语言学的老师Ritschl到莱比锡（Leipzig）大学任教，尼采也随着到了那里。他去莱比锡大学注册时，正赶上校庆，校长在向学生们训话：“在一百年前的今天，歌德曾经和他们的前辈们一起在这里注过册：‘天才自有其各自的道路。’”这位谨慎的校长随即补充说：“沿着这些道路走是危险的，歌德不是一个好学生；在读书时代，你们不要以他为榜样。”校长的一席话，让兴奋不已的尼采烧掉了一些夹在作业本里的诗，重新投入学习，并训练自己以极其严密的方法研究语言学。可是好景不长，厌倦随即便卷土重来，他害怕波昂那一年的事重演，他的书信和笔记里又写满了大段大段相同的抱怨。而在莱比锡的几年间，有两大影响形成了尼采的个性，这便是叔本华的哲学和瓦格纳的音乐。
那是1865年的冬季，有一天，尼采在一家书店偶然买到叔本华的巨著《意志和观念的世界》，他立刻被这位已经辞世的智者迷住了，他近似发狂地喊：我发现了一面镜子，在这里，我看世界，人生和自己的个性被描述得惊人的宏壮。尼采深受叔本华那种独抱孤怀的人所感动，但他并没有染上悲观色彩，虽然叔本华所感受到的时代痛苦，同样地积压在尼采的肩膀上，后来尼采发现叔本华的悲观思想可以用希腊艺术来医好。尼采对他的朋友说：“你要我证明叔本华的正确，我只能简单地对你这样说：我之所以能勇敢而自由地正视人生，是因为我的双脚已找到了坚实的土地。形象地说吧，忧郁的潮水之所以没有将我冲离自己的道路，是因为它们无法淹没我的头。”
1866年，尼采读了弗里德里希·艾伯特·朗格（Friedrich Albert Lange）所著的《唯物主义之历史》一书。他很快便迷上这本书里的哲学观，这促使他将他的研究领域扩展至文字学以外，并且决定继续深入学习。1867年，尼采自愿加入普鲁士军队于瑙堡的炮兵部队服役一年，然而在1868年3月发生的一场车祸却使他无法继续服役。尼采转而继续他的研究，在他的研究告一段落的那一年他也认识了理察·瓦格纳。当时瓦格纳之所以吸引尼采，不仅在于他的伟大性，同时也因尼采深爱音乐之故。尼采欣赏瓦格纳富有革命性的作品；他们都对叔本华怀着一分喜爱的感情，瓦格纳不仅赞美了叔本华无休止的、顽强的、抗争意志，而且还表现了一种沉醉的欢欣，这留给尼采一个启示，使他脑中激起了古希腊戴欧尼索士（Dionysus）祭祀时的那种鼓舞兴奋之情，这使得尼采在悲剧的诞生中，讨论希腊剧曲之余，也还忘不了瓦格纳的作品。
教授生涯（1869—1879）
1869年，在里奇尔教授的帮助下，尼采获得了巴塞尔大学为其提供的古典哲学教授职位，而无需先取得博士学位或教学的证书。尼采以“荷马与古典哲学”作为他教职演说的主题。在大学里，尼采认识了神学教授弗朗茨·奥韦尔贝克，后来两人成为终身至交。尼采也认识了他的同事——历史学家雅各布·布克哈特，只要一有空闲时间，尼采就会去听布克哈特的授课，这两人对尼采都产生了极大的影响。
1872年，尼采的处女作《悲剧的诞生》正式出版。在这里，尼采把希腊文化分成苏格拉底以前和苏格拉底以后两个不同的阶段，前者的文化是由健康的生命力所创造的，后者则是毫无生气的理性的产物。尼采继续说，现代的文化像过去苏拉底时期文化，只有瓦格纳的音乐可以拯救这种文化的危机。尼采把一个艺术理想寄托于瓦格纳的歌剧上面。瓦格纳得到这样的知己，他怎能藏得住内心的高兴呢！无怪乎在读完《悲剧的诞生》之后，对尼采叫喊着：“我从来没有读过一本像这样好的书，简直伟大极了！”然而，其他的古典哲学教授包括了里奇尔在内都对尼采的这本处女作并不感兴趣，他们认为尼采放弃了精确的文字学研究方式，而是改为哲学的演绎方式进行论述。尼采在哲学界处在被孤立的境地。
自1873年至1876年间，尼采陆续发表了四篇长篇论文：《大卫·斯特劳斯：自白者和作家》、《历史对生命的利与弊》、《教育家叔本华》和《理察·瓦格纳在拜鲁特》（这四篇论文后来被收录以《不合时宜的考察》为名出版）。四篇论文都带有文化批判的色彩，吸纳了叔本华和瓦格纳的思想，挑战当时正快速发展中的德国文化。在这段时间里，哲学上被孤立的尼采活跃于瓦格纳的社交圈中，认识了玛毕达·莫森布女士和汉斯·冯·彪罗，也认识了保罗·瑞。然而，1876年的拜鲁特音乐会却使尼采大为失望，他被演奏的平庸和大众的粗俗反应所震怒，尼采掉头而去。他在克林根布伦（Klingenbrun）藏匿了十天，徘徊于波希米亚森林之中，就在这里，一个大的启示，使他走向自己，寻找自己，而不再奢望那已破的幻影。几天以后，他又回到拜垒，却像个陌生人，我们无法想像在这几个星期之内他是多么的痛苦。最后尼采离开了拜垒，以后再没有回去过，尼采后来写道：“在我一生中最大的事是恢复健康，瓦格纳是我唯一的病痛。”在悲剧的诞生中，尼采把他的朋友瓦格纳偶像化、神圣化，现在他不再想做瓦格纳的信徒了，他要成为真实的自己；他不再忠实于友情的瓦格纳，友情的瓦格纳是建立在哲学精神的瓦格纳之上的，这种精神消失了，友情也随着暗淡！
1878年，尼采出版了《人性，太人性的》一书，以格言方式讨论从形而上学到宗教乃至于性别等各种议题，也是在这本书里，尼采明确地抛弃了瓦格纳和叔本华的哲学。尼采与欧文·罗德等人的交谊也在这时开始冷淡。尼采在这段时期一直在寻找合适的婚姻对象，但却始终没有着落。自从幼年时期开始便一直为许多长年疾病所苦的尼采，健康状况亦越来越差。严重的近视使他近乎丧失视力，偏头痛以及严重的胃病都让他苦不堪言。1868年的车祸加上1870年的一场大病也进一步恶化了他的健康状况，迫使他在巴塞尔任教期间必须申请越来越长的病假。
1879年，尼采结束了十年教授生涯，从此开始了他没有职业，没有家室，没有友伴的孤独的漂泊生涯，也同时开始成长为一个真正的哲学学者，成长为一个真正的哲学家，一个独创的哲学家。
孤独的哲学家（1879—1888）
由于饱受病痛的折磨，尼采开始四处游走，以寻找气候宜人的地方作为终其一生的栖息地。一直到1889年为止，尼采以私人身份游遍了许多城市。他在瑞士的格劳邦顿州地区度过了好几年的夏天，并在意大利的热那亚、都灵以及法国的尼斯等地度过许多年的冬天。在1881年，当法国占领突尼斯时，他曾计划前往突尼斯以观赏从非洲眺望欧洲大陆的风景，但后来打消了这个主意（或许是因为健康原因）。其间，尼采偶尔会返回瑙堡探望他的亲人。
没有了工作后的尼采主要依靠他从巴塞尔大学获得的退休金生活，另外朋友的资助也是一个重要的资金来源，在学术的创造上，有尼采的学生彼得·加斯特相助，这使得他有机会创作更多好的作品。从1878年出版的《人性，太人性的》一书开始后，接下来的每一年，尼采都会出版一本书（或是一本文集），直到1888年为止，在最后一年里，尼采完成了五本书。
和学术上众多作品面世不同的是，在感情上，尼采却并没有什么收获。1882年，尼采出版了《快乐的科学》的第一部分，那一年，尼采通过玛毕达·莫森布和保罗·瑞认识了女作家路·莎乐美。尼采和莎乐美在图林根一同度过了一个夏季，妹妹伊丽莎白也经常跟随在他们身边。尼采最后深深地爱上了莎乐美，在保罗·瑞的协助下开始追求她，但当尼采向她求婚时，莎乐美却拒绝了他。尼采与莎乐美和雷两人的亲密关系最终破裂，其中一部分原因是出自妹妹伊丽莎白的从中阻挠和离间。
在爱情遭遇“滑铁卢”后，尼采的病情再度复发，他同母亲和妹妹的关系也由于莎乐美而几近破裂，更是数度萌起了自杀的念头。失恋后的尼采躲到了意大利的利古里亚，在那里，他仅用了十天时间便写了第一部分的《查拉图斯特拉如是说》。
在彻底切断他与叔本华的哲学联系以及与瓦格纳的友谊后，尼采的朋友所剩无几。他笔下的查拉图斯特拉风格之独特使他更被当时的主流所疏远，著作的销售量也少得可怜。尼采对此无动于衷，继续保持他孤独的生活，尽管他经常对此抱怨。尼采的书籍都是自费出版，且大多仅卖出几百本，最多也不到两千本。在1885年他只印出了40本《查拉图斯特拉如是说》，只将其分送给他的亲密朋友们阅读。
1886年，尼采接着又自费出版了《善恶的彼岸》，并在1886…1887年再版了他之前的几本著作，《悲剧的诞生》、《人性，太人性的》、《朝霞》以及《快乐的科学》，附上了新的引言，重新解释了这些早期的著作。这时尼采认为他的著作已经大功告成，并期望可以吸引新的读者群。事实上，公众对于尼采思想的兴趣在这段时期的确有所提升，尼采本人并没有发现。1887年，尼采发表了《道德谱系学》一书，引发了相当的争议。
尽管尼采在1886年曾宣布（在《善恶的彼岸》的结语中）他会着手撰写一本名为《权力意志》的新书，他最后放弃了这个计划，并且以其中未完成的文稿汇编了另外两本著作：《偶像的黄昏》与《反基督》（两本书都在1888年完成）。
1888年，健康状况稍有好转的尼采，在这年的夏季他都保持着旺盛的写作精力。当年秋季的著作和书信中显示他已经开始对自己的地位和“命运”抱持更高的期望，他开始高估社会上对于他的著作的名声和肯定，尤其是在当时引起相当争议的《瓦格纳事件》一书。在完成《偶像的黄昏》与《反基督》两本书后，尼采在他44岁生日时决定替自己写下一本自传《瞧！这个人》，尼采在这本自传中希望读者认识到自己独特的一面：“听我说啊！我是这样独特而又这样杰出的一个人。不要把我与任何其他人混淆。”在12月，尼采开始与剧作家奥古斯特·史特林堡（August Strindberg）通信，由于觉得自己的作品在国际上缺乏重视，尼采向一些之前的出版商买回自己作品的版权，企图将它们翻至其他的欧洲语言在国外出版。除此之外他还开始撰写《尼采反对瓦格纳》一书。
发疯和去世（1889—1900）
1889年1月3日，尼采开始显露出一些精神状况不稳的征兆。有一天在意大利都灵街上引起公众骚动后，尼采被意大利警方带回。当天究竟发生了什么事情至今已无从得知，经常流传的一种说法是尼采在卡罗·阿尔伯托广场看见一匹马被马夫鞭打，突然上前抱住马的脖子痛哭道：“我受苦受难的兄弟啊！”接着便瘫倒在地上（巧合的是，陀思妥耶夫斯基在《罪与罚》中有一幕便是主角拉斯柯尔尼科夫看见马匹遭到鞭打的场景。尼采还曾称赞陀思妥耶夫斯基为“唯一一个让我受益良多的心理学家”）。
在接下来的几天里，尼采寄出了几封短信给他的几位朋友。在给布克哈特的信中尼采写道：“我已经被该亚法（新约圣经中陷害耶稣基督的祭司）套上脚镣了。去年我还被那些德国医师长期折磨。威廉皇帝、俾斯麦，还有那些反犹太主义者都被废止吧！”。
1889年1月6日，布克哈特把尼采的信拿给奥韦尔贝克阅读，隔天奥韦尔贝克也从尼采那接获了一封类似的信，他们决定必须想办法把尼采带回巴塞尔。很快，奥韦尔贝克赶赴都灵将尼采护送回巴塞尔的一间精神病诊所，在那时尼采显然已经完全发疯了。
在尼采的精神出现问题后，奥韦尔贝克和彼得·加斯特讨论了如何处理尼采未完成的著作。尼采的《偶像的黄昏》于1889年1月依照原定计划出版，他们在2月下单印刷50份《尼采反对瓦格纳》的拷贝，但出版商秘密的印刷了100本。奥韦尔贝克和加斯特决定暂停《反基督》以及《瞧！这个人》的出版，因为这两本书包含更为激进的道德理论。这时尼采的名声开始了第一波的复苏。
1897年，尼采的母亲去世，尼采搬到了魏玛，由伊丽莎白负责照顾他，伊丽莎白也允许一些包括鲁道夫·斯坦纳在内的访客前来探望已经无法与人正常沟通的尼采。
1900年8月25日，尼采死于肺炎，伊丽莎白将他与父亲的坟墓并列安葬。他的朋友加斯特在葬礼上致哀悼词道：“愿你神圣之名受所有后代彰显。”
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