石生发来密信，通报消息（司马元显本打算除尽桓氏，他宠幸的骠骑长史王诞正好是中护军桓修的舅舅，几句好话之后，司马元显便找不着北，没再处置姓桓的子弟。株连本不是什么光鲜之事，但司马元显的这次仁慈终于为自己掘下了坟墓）。
桓玄惊恐之下打算固守江陵，缓图良机。旁观者清，长史卞范之说：“桓公声威远近闻名，天下震动；司马元显乳臭未干，刘牢之不得人心（前面说过，刘牢之的北府兵打仗很厉害，但军纪太差，在朝野都没啥好名声：在朝是怕他功高压主，在野是恨他贪得无厌），如若我们的军队能够逼近京城，恩威并施，管叫他们土崩瓦解。岂有引敌入境，自寻死路之理？”
桓玄这家伙，见解和志向比司马道子父子要强得多，但终究还是一路货色，对相似的谏言反应也是相似。他听闻此话，信心顿增，让哥哥桓伟留守江陵，自己则上表传檄，以彼之道还治彼身，列举司马元显的各项罪行，然后率兵顺江东下，直奔建康而来，沿途如入无人之境，为数不多的几次抵抗被轻松打退，豫州刺史、谯王司马尚之也被擒。
刘牢之在此时起了“关键作用”：他挂着司马元显的“前锋都督”的名头，大战来临之际却采取观望的姿态，驻兵在溧洲（今江苏南京西南长江中）。他的儿子刘敬宣、外甥何无忌，以及刘裕都认为荆州兵强过司马元显的江东兵，应率北府兵主动进击，以除后患。刘牢之则认定平定桓玄不难，但狡兔死，良狗烹，若消灭桓玄，将来必被司马元显所制，不如先利用桓玄的势力除掉司马道子父子，再做打算。桓玄也看透了刘牢之的心思，不失时机地派了刘牢之的族舅何穆来劝降。刘牢之便顺势上了“贼船”，让刘敬宣去桓玄营中投降。
司马元显没了真正可用之兵，哪还有什么抵抗的意志，他听说桓玄已经到了京城南面的新亭，就弃了战船退回建康。桓玄的军队尾随而至，在后面挥刀大喊：“放下武器！”司马元显的兵众立即崩溃，司马元显逃回府中，身边只剩下“狗头军师”张法顺一人而已。见到老爹司马道子，二人只能相对而泣，一筹莫展。这对有野心却无能力的父子束手就擒，桓玄下令斩杀司马元显一党，继而又吩咐手下人把司马道子秘密毒死在流放的路上。
桓玄初步掌控了建康的大局，紧接着就采取了三项措施巩固其权力：
首先是任命刘牢之为会稽内史，这个职务表面看是一郡权力上的No。1，实际上却剥夺了刘牢之对北府兵的控制权。刘牢之一介武夫出身，视兵权为命根子，心里有意据江北对抗桓玄。他私底下找到刘裕，商量对策。刘裕何等聪明，当即指出桓玄“新得志，威震天下。三军人情，都已去矣”，现在要和他对着干，怕是没戏。他向刘牢之请求返回老家京口。将领何无忌向刘裕请教当前的局势，刘裕答道：“我看刘牢之难逃一死，你不如和我一起回京口，以观其变。桓玄若是甘为人臣，我们就老老实实地跟着他干。如若不然，你我还可以起兵图之。”
刘牢之召集手下开会，还想谋划讨伐桓玄。参军刘袭气呼呼地说：“天下最不该做的事就是反叛。将军当年反叛王恭，最近反叛司马元显，现在又要反叛桓玄；一人三反，还凭什么立足天下？！”说罢拂袖而去，其余将领也纷纷离去。刘牢之这才慌了神，让儿子刘敬宣去京口迎接家眷，约定的时间没见着人，以为事已败露，带着本部人马仓促北逃，逃到新洲，走投无路，自缢而死。几乎是北府兵代名词的刘牢之就以这样狼狈的方式结束了他的一生。
（从桓玄出兵这件事前后刘牢之和刘裕的不同表现，我们就可以看出二者的差距：刘牢之军事方面很强，但在其他方面近乎白痴，尤其在利害关系的判断上显得相当幼稚，他又在政治立场上做“三姓家奴”，毫无信义可言，得不到大多数人的支持，这样的人可以拿来做成大事的工具，而不可能自己成就大事；刘裕则不同，虽说王夫之等人在史评中指责他其实也是“一人三反”（先反刘牢之，再反桓玄，最后“反”晋称帝），但他的所谓反并不是简简单单“墙头草”式的反，而是颇有行事原则，他在每次做出决断之前都充分分析了局势，并对将来的行动做好了周密的计划。所以说，刘裕不仅打仗有自己的一套，而且审时度势，该用强的时候用强，该示弱的时候示弱，玩弄权术的手段并不差过同时期那些门阀大族出身的政治人物，这样的人只要再有一点运气，获得成功指日可期。）
桓玄轻而易举地除掉了刘牢之，接下来他对北府兵旧将也毫不留情。吴兴太守高素、将军竺谦之、竺朗之、刘袭、刘季武等一大堆优秀将领被杀，以刘敬宣和宗室司马休之为首的残部想要造反，不是对手，只好逃往南燕和后秦这两个北方邻国。
下一项措施是改革内政，罢黜奸佞之臣，提拔有才之士，东晋各地在这一时期出现了不少出色的官员，他还下令限制佛教寺院无节制地发展僧尼。这些本来都是革除弊政、稳定时局的好事，可惜，桓玄的举措不过是想借机提高威望、扩大影响，不久他便暴露了奢豪放纵的公子哥儿本性，朝上政令无常，朝下结党营私，东晋的危机重现。当时投奔后秦的北府兵旧将袁虔之评价桓玄才略不如其父，所扮演的角色不过是“为它人驱除耳”；南燕的中书侍郎韩范也认为桓玄早晚被江东“豪杰诛灭”。
野心勃勃的桓玄，到头来还是为他人做了嫁衣裳。
桓玄加紧篡权行动，最重要的一点还是得继续树立威信。他所依仗的主要势力是据守荆州的哥哥桓伟，其他桓氏集团的成员虽然被他安插在朝廷内外，军事力量却有限。这位桓公子想起了当年他老爹树威的手段——北伐中原，有心如法炮制，可年轻的时候玩得太多，没好好学习，从权术到军事都不过一知半解而已，哪里赶得上桓温的魄力与气度？没办法，只好玩点虚招。
他上表请求率军扫荡后秦占领的中原地区，又指使朝廷下诏制止，然后说：“我是奉了诏书才不出兵的哦。”双簧的把戏还颇有些人相信，桓玄也就乐此不疲。元兴二年（公元403年）九月，他借着白痴皇帝司马德宗的名义，任命自己做相国、总百揆，并封为楚王，拥有十郡之地，最后就是他老爹一辈子都没能得到的殊荣——加九锡（九锡起自汉代，是皇帝给予功臣的最高礼仪。所谓“九锡”，按照《韩诗外传》的说法，是“一锡车马，再锡衣服，三锡虎贲（勇士的别称，指守门的军队），四锡乐器，五锡纳陛（登门的台阶），六锡朱户，七锡弓矢，八锡钺，九锡秬鬯（用于祭祀的黑黍酒）”。在魏晋南北朝时期，册封异姓王，基本上都要赐予“九锡”，所以后来“加九锡”也就成了权臣篡逆之前的必经手续）。
桓玄继续玩双簧胡折腾，他上表请求返回自己的封国，又让皇帝写诏书挽留他。他还编造祥瑞，让百官庆贺，作为自己登基受命的预兆。最可笑的是，他认为以前改朝换代的时候，天下都有隐士，眼下没有隐士很没面子，就派人找来前朝隐士皇甫谧的后裔皇甫希之，拨了经费，让他去山里面隐居；然后再征召他做著作郎，让他“固辞不就”；最后下诏封他做“高士”，人们嘲笑桓玄的虚伪愚蠢，私下里都把这位朝廷册封的“隐士”叫做“假冒隐士”。
表面文章做得再足，也掩饰不住桓玄内心的渴求，他真正爱的，只有钱财与权力。这时候桓伟忽然病故，原本最为可靠的根据地荆州开始出问题。新野人庾仄起兵赶走了襄阳守将冯该，讨伐桓玄，江陵一带震动，朝中不少人约定做内应。桓玄派桓石康前往攻打，才平定了局势，庾仄逃往后秦，做内应的南蛮校尉庾彬等人都被杀害。之后，桓玄的侄子桓亮也以讨伐庾仄为名，在罗县（湖南省汨罗市西北）起兵，自称平南将军、湘州刺史，虽然也很快被收捕，但毕竟是自家亲戚造反，对桓玄打击不小。
这样下去，弄不好又要重复老爹的遗憾，桓玄决定立即禅代，唯一顾忌的便是北府兵的将领刘裕、何无忌等人的态度。桓玄虽然杀光了刘牢之一党，对于刘裕等人还得倚仗，一直没有敢动他们。刘裕当时担任彭城内史，在东南沿海一带攻打孙恩的妹夫卢循（此时孙恩已经在临海之战中败死，余众被卢循接管，继续在海上作乱，可参见《纵横十六国》），桓玄派堂兄桓谦去试探，问他：“楚王德高望重，朝廷的意思是要禅让，你认为怎么样呀？”刘裕一脸正容，答道：“楚王乃宣武（桓温的谥号）之子，勋德盖世；晋室衰微，民望早失，承应天运禅代皇位，有何不可！”
桓玄得到刘裕的答复，十分满意，他又岂会知道刘裕可不是只懂打仗的刘牢之，此人逢场作戏也极拿手。刘裕一面对桓玄蒙混过关，一面就与何无忌密谋回京口，静待桓玄称帝。
一心只想做皇帝的桓玄，终于在当年的十二月让自己的亲信卞范之拟好禅位诏书，逼着司马德宗照抄一遍，宣布禅位给楚王。桓玄把晋帝司马德宗迁到寻阳（今江西九江西南），然后在自己的驻地姑孰（今安徽当涂）即皇帝位，改年号永始，这便是历史上短命的“楚”政权，也叫“伪楚”。
管你是王是帝，不服的还是不服，益州刺史毛璩不愿接受桓玄的调令，传檄益州各地，列数桓玄罪状，起兵对抗。刘裕与何无忌见时机成熟，就拉了同在京口的北府兵将领刘毅、孟昶等人共商大事。刘裕的异母弟刘道规和将领诸葛长民都在桓玄手下的军队中做参军，刘裕便密令他们暗杀各自的长官，据守广陵与历阳，他又在建康城中广布卧底，只等号令一下，同时举事。
桓玄称帝次年二月底的一天夜里，刘裕以游猎为名，与何无忌一起集结了一百来人来到京口城下。第二天天一亮，何无忌穿上传诏使臣的衣服，对刚刚打开城门的守兵说：“我们是朝廷派来颁布诏书的，让刺史桓修（桓修也是桓玄的堂兄，桓玄称帝，他做了徐州、兖州两州刺史，镇守京口）速来见我。”守兵们不明就里，放他们进城。何无忌一马当先，随从跟在后面，桓修听说敕使到来，赶紧上前听诏。何无忌手起刀落，将他斩做两段，稀里糊涂的桓修没明白怎么回事呢，就被刘裕拿来祭了旗。刘裕登上城楼，对桓修的司马刁弘等城中的文武官员说：“晋帝已被江州刺史郭昶之迎回京城，贼首桓玄已被枭首示众，你等当初难道不是晋朝的臣子们么，还想造反不成？”刁弘等人信以为真，不敢再造次。刘裕又乘其不备，诛杀了刁弘。
一切顺利，刘毅、孟昶、刘道规也同时完成了任务，设计杀了青州刺史桓弘，攻占了广陵。刘裕马上发布讨桓檄文，虚张声势，很快在京口、广陵两地招募了几千兵马，直奔建康杀来。皇帝位子还没坐热的桓玄听说刘裕起兵，吓得六神无主。左右安慰他说：“刘裕等人不过是乌合之众，兵力又弱，不可能成功，不值得忧虑。”桓玄可不这么认为，他说：“刘裕乃是当世英雄，刘毅家里没啥钱，赌博的时候却敢一掷百万，何无忌又酷似其舅刘牢之，这哥仨凑在一起，怎能说他们不可能成功呢？（总算还有点头脑，可惜醒得太晚咯）”他捕杀了刘裕在建康城中布下的卧底，听从桓谦的建议，派遣骁将吴甫之和皇甫敷前往抵抗。
刘裕在此时，已得了不少新助手，文有才比萧何的刘穆之，武有智勇双全的朱龄石，加上北府旧将的一干人等，都是将来辅佐他建立宋国的得力干将。正如桓玄所料，刘裕兵力虽少，战斗力却极强。刘裕又祭出对付孙恩的呼叫战法，部下兵士一个个如下山猛虎，所向披靡，阵斩吴甫之。皇甫敷不甘示弱，亲率数千人迎战。战事激烈，刘裕部将檀凭之战死，刘裕本人被皇甫敷重重包围，被逼到大树前，再无退路。皇甫敷笑道：“刘裕啊刘裕，你想怎么个死法？”说着拔戟就刺，刘裕大吼一声，皇甫敷竟被惊得没刺中！（刘裕几次在不利的战事中凭借吼声转危为安，可见其“狮吼功”练得不是一般的强）两人正相持间，刘裕的部下赶到，一箭射倒了皇甫敷，刘裕又补上一刀，砍死了皇甫敷。刘裕乘胜进军，攻到建康城外的覆舟山下。
建康城中，桓玄听闻自己两员大将战死沙场，心生恐惧。于是他与吏部郎曹靖之之间有了那么一段颇富深意的对话。
桓玄问大臣们：“朕难道败了么？”曹靖之答道：“民怨神怒，微臣怕是真要败了。”桓玄不解：“民怨也就罢了，神却为什么会怒呢？”曹靖之说：“陛下把晋朝宗庙移到江滨，使其流离失所，而自家的宗庙呢，又不祭祖辈（桓玄的宗庙，只祭到其父桓温，因此不合礼法），这些神灵都会怒的。”桓玄生气：“既如此，爱卿为何不早说？”曹靖之说：“辇车上的帝王都以尧舜自居，微臣哪里还敢说话？”一句话点中了帝王们得意时的心态，透彻之极。桓玄无言，只好让桓谦、卞范之等人带着两万兵马出城御敌碰碰运气。
那头刘裕则有心决战，军中士兵饱餐一顿后，他把剩下的军粮全部丢弃，又让老弱士兵登上覆舟山，升起旗帜以为疑兵，各路并进，呼声振天。桓玄的军队不知敌军虚实，虽在实际人数上占优却不敢作战，更何况桓谦的士卒多是北府兵出身，知道刘裕的厉害，还没怎么打呢，士气就矮了半截。刘裕借着风势，放火助攻，桓谦等人的军队便不再抵抗，顷刻间四散溃逃。
早就无心恋战的桓玄一接到战报，便带着儿子和侄子狼狈出逃，一路上失魂落魄，几天吃不到一点像样的饭菜。然而一到寻阳，他就故态重现，自认为天不助他，将来必能卷土重来。他挟持司马德宗，继续西行，回到了老巢江陵。他下令迁都江陵，重置百官，增设刑罚，毫无吸取教训之意。
这样一个“皇帝”，纵有再多的兵将，也是枉然。他留手下将领何澹之把守寻阳上游的湓口，又让庾稚祖、桓道恭等人共同防御一路尾追上来的刘裕、何无忌的军队。何澹之的上万水军在桑落洲（今江西九江东北）却完全顶不住何无忌、刘道规几千水军的急攻，失了寻阳。
桓玄不甘失败，又组织起两万多人的荆州兵，亲自率军顺江而下。刘毅、何无忌、刘道规则率领了不满一万人的军队从寻阳西上，两军在峥嵘洲（今湖北黄冈西北）相遇。面对数倍于己的敌军，将士们有些害怕，想要暂时退保寻阳。刘道规则说：“现在不可以退，敌众我寡，如果现在因畏惧而退却，即使到了寻阳也难以守住。桓玄虽然出身豪门，内心其实胆怯得很，何况现在已经连败几战，手下的士兵并无获胜的信心。两军相遇勇者胜，兵多有什么用！”说着就率领本部兵士冲锋在前，刘毅、何无忌也迅速跟进。
桓玄的性情脾气，被刘道规完全言中。他在指挥水军作战时，又在自己的大船旁边停靠小船以备逃跑，这样的统帅，怎么可能服众？刘毅等人乘着顺风，放起火来，把桓玄大军杀得全无斗志，丢盔卸甲，四散溃逃。桓玄乘着小船，拖着司马德宗，又一次逃回到江陵。
江陵城里也已人心大乱，号令不行，实在呆不下去了。桓玄乘着夜色，带上心腹部下继续西逃（这一次终于不顾那位白痴皇帝了），想去汉中投奔梁州刺史桓希，却在江陵城西的枚回洲碰到毛璩的部下�